پایان نامه سرطان پستان و ماهواره ها

(نوری دلویی وطبرستانی.،1389)
مطالعات هم بستگی ژنومی که گوناگونی های ژنتیکی (چند شکلی تک نوکلئوتیدی) را در وضعیت سرطان پستان خانوادگی بررسی می کنند و مطالعات مورد شاهدی سرطان پستان،گوناگونی های ژنتیکی رایج و با نفوذ کم را در دست کم120ژن نامزد مشخص کرده اند. در میان این ژن های نامزد،موارد تاثیر گذار اصلی که ارتباطی با خطر سرطان پستان دارند،ژن های دخیل در کنترل چرخه سلولی،متابولیسم هورمون های استروئیدی و مسیرهای انتقال پیام سلولی هستند( Easton et al .,2007).
آلل های مستعد کننده رایجCASP8,TGFB1,FGFR2,TNC9,MAP3K1,LSP1 قوی ترین و با ثبات ترین شواهد ارتباط با سرطان پستان را دارند Easton et al .,2007))
1-6-1- ژن های BRCA1,BRCA2
ژن های BRCA1,BRCA2 به ترتیب برروی کروموزوم 17q12-21 و13q 12-13 قرار دارند و جزء ژن های مرسوم سرکوبگر تومور به شمار می آیند،زیرا وجود یک نسخه از ژن معیوب به ارث رسیده برای مستعد شدن به سرطان کافی است،اگرچه از دست دادن آلل سالم برای ایجاد تومور لازم است.این ژن پروتئین های بزرگ چند کاره ای را رمز دهی می کنند که مکان های متعدد اتصال برای ارتباطات متقابل پروتئین-پروتئین دارند.ژن BRCA1سه قلمرو کارکردی عمده دارد و درچندین مجموعه پروتئینی شرکت دارد.هنوز مشخص نیست که کدام یک از کارکرد های پر شمارBRCA1,BRCA2 به نقش ویژه آن به عنوان یک ژن مستعد کننده سرطان پستان و تخمدان منجر می شود.مطالعات اخیر نقش BRCA1 در تغییرات ubiquitinرا در پاسخ به آسیب بهDNA و کنترل پویایی سانتروزوم مرتبط می دانند. به نظر می رسد که BRCA1 به شکل مجموعه ای با پروتئین های دیگر،در بسیاری از فرآیند های سلولی شامل نوترکیبی هم ساخت،پاسخ آسیب به DNA،کنترل نقاط کنترلی چرخه سلولی،ubiquitination،تنظیم رونویسی،تغییر الگوی کروماتین،دو برابر شدن سانتروزوم و غیر فعال شدن کروموزوم x موثر استTurnpenny & Ellard.,2011)).
فعالیت هایی که به BRCA2نسبت داده می شود شامل همانند سازیDNAوترمیم همساخت، رونویسی،تغییر الگوی کروماتین،دو برابر شدن سانتروزوم و سیتوکینز می باشدGudmundsdottir &) Ashworth.,2006).
در مقایسه با سرطان های پراکنده پستان،سرطان های خانوادگی پستان ویژگی های خاصی دارند.مطالعات اخیر با استفاده از دو رگه سازی ژنومی مقایسه ایو تجزیه و تحلیل ریز آرایه DNA 2 به همراه ایمونوهیستوشیمی و تکنیک FISH ویژگی های ژنتیکی و فنوتیپ ایمنی ویژه ای را برای این تومور ها نشان داده اند.آسیب شناسی و زیست شناسی مولکولی تومور های ناشی از جهش در BRCA1وBRCA2 با هم دیگر متفاوت است.تومور های مرتبط با جهش BRCA1 ویژگی های تهاجمی،شامل بروز زودرس،درجه بالای تومور،گیرنده استروژن (ER) و گیرنده پروژسترون (PR) منفی و سرعت تکثیر بالا را نشان می دهندChappuis et al.,2000)).
فنوتیپBRCA1، با نشان گر های شبیه بازال یا سرطان پستان سه گانه منفی،بر اساس نیمرخ بیان ژن تعریف می شود.تومور های مرتبط با BRCA1 با به دست آوردن یا حذف های کروموزومی ویژه،بیان بیش از حد انکوژن های ویژه (c-myc وc-myb)، پروتئین های چرخه سلولی (cycin E) و نشان گرهای IHC برای فنوتیپ اپیتلیال بازال (سیتوکراتین های بازال،گیرنده های عامل رشد اپیدرمیFGFR، p-cadherin) مشخص می شوند.ویژگی های مهم دیگر شامل از دست دادن tp53،تنظیم کاهشی p27و منفی بودنHER2 می باشد.هر دو نوع سرطان پستان با جهش BRCA1و BRCA2،انکوژن TBX2را بیش از حد بیان می کنند و معمولا درجه تومور آن ها بالاتر از سرطان های پراکنده پستان استChappuis et al.,2000)).
ژن هایBRCA1وBRCA2 وترمیم DNA در شماری از سرطان های پستان میزان بالایی از ناپایداری ژنومی از خود نشان می دهند.این ناپایداری ها با آنیوپلوئیدی،حذف شدن یا اضافه شدن های بزرگ کروموزومی،ناپایداری ریز ماهواره ها ،ناهنجاری های کروموزومی،تکثیرو سانتروزوم ها و تشکیل هسته های بسیار ریز مشخص می شوند. این تغییرات DNA ریشه در تغییر در مسیرهای مولکولی تنظیم کننده تکثیر سلولی ،تمایز ،آپوپتوز و ترمیم DNA دارد (Farmer et al.,2005).
یافته های متقاعد کننده ای وجود دارد که نشان می دهدBRCA1 بخش اساسی روند ترمیم می باشد.اختلال قابل توجه در نوترکیبی همتا و افزایش در فراوانی اتصال انتهایی غیر همساخت در سلول های بنیادی رویانی موش فاقد brca1 مشاهده شده است.سلول های توموری فاقد brca1 موش و فاقد BRCA1 انسانی به میزان قابل توجهی عدم ثبات ژنومی،ناهنجاری های کروموزومی فاحش و تکثیر سانتروزوم ها را نشان می دهندYarden & Papa.,2006)).
هم پروتئین BRCA1 وهم BRCA2 جزئی از مجموعه پروتئینی آنمی فانکونی هستند.FA یک اختلال ارثی نادر است که با نارسایی مغز استخوان،اختلال در پایداری ژنومی و افزایش بروز سرطان مشخص می شود.مجموعه پروتئینی FA مجری یک مسیر ویژه ی ترمیم از نوع همتا ضایعات DNA می باشد که چنگال همانند سازی را مهار می کند Mirchandani & D’Andrea.,2006))
1-7-اپی ژنتیک
سرطان های پراکنده پستان،افزون بر جهش های به ارث برده،از ساز و کار های اپی ژنتیک برای غیر فعال کردن شمار زیادی از ژن های ترمیم DNAاز جملهBRCA1,ATM,CHk2وp53 استفاده می کنند. اپی ژنتیک بیانگر تغییراتی در کروماتین و DNA است که بیان ژنی را تغییر می دهد،اگر چه تغییرات در توالی DNA را شامل نمی شود.این مساله بر خلاف سازوکار های ژنتیک می باشد که در آن تغییرات در توالی DNA می تواند موجب تغییر در بیان ژن شده و یا یک فرآورده پروتئینی تغییر یافته را رمز دهی کند.در سرطان ،سازوکار های عمده اپی ژنتیک که به بیان ژن غیر عادی منجر می شوند،شامل متیله شدن غیر عادی جزایر CPGپروموتر،تغییرات کلی در متیله شدن DNA ژنومی و دگرگونی در تغییرات هیستونی (داستیله شدن و متیله شدن) می باشند. این اختلالات با مهار گر های مشتمل بر DNA متیل ترانسفراز و نیز HDAC قابل برگشت هستندBird.,2007)).
پیشنهاد شده است که متیله شدن پروموتر ممکن است به عنوان ضربه دوم در فرضیه دو ضربه ای نادسون از طریق غیر فعال کردن آلل طبیعیTSGعمل کند.بیش متیله شدنBRCA1در جزایر CPG پروموتر در زیرگروهی از تومورهای پستان پراکنده رخ می دهد و ممکن است به عنوان نخستین ضربه با غیر فعال کردن یک آللBRCA1 عمل کند. به دنبال آن از دست رفتن دومینBRCA1رخ می دهد.به نظر می رسد که متیله شدنBRCA1 در سرطان پراکنده پستان موجب فنوتیپ توموری می شود،مشابه آن چه در تومور های حاملان جهشBRCA1رخ می دهد. بر عکس،از دست دادن بیان ژن BRCA2از طریق متیله شدن غیر عادی پروموتر در سرطان های پراکنده رخ نمی دهد( Esteller et al.,2001).
متیله شدن DNA برخی ژن ها ی خاص(مانندHIN-1RASSF1A,CYP26A1,KCNAB1,SNCA, TWIST,Cyclin D2) هم در ضایعات پیش بدخیم،مانند هیپرپلازی غیر معمول و هم در سرطان پستان مشاهده شده است.این یافته ها نشان می دهند که تغییرات اپی ژنتیک معمولا در مراحل ابتدایی ایجاد تومور پستان رخ می دهند و ممکن است به عنوان نشانگرهای بالقوه برای تشخیص زودرس یا ارزیابی خطر به کار روند.تغییر در وضعیت متیله شدن برخی از ژن ها مشتمل برα ER-,ER-β,cyclin D2,RAR-b,TWIST,RASSF1A,HIN-1 که اغلب و به نحو ویژه در سرطان پستان بیش متیله می شوند و نیز ارتباط آن با تغییرات درc-reactive protein،سطح چربی خون،تراکم پستان مقابل و غلظت استروژن در دست بررسی استFackler et al.,2006)).
1-8-مسیر های انتقال پیام سرطان پستان
مسیر های گیرنده های عامل رشد :گیرنده های عامل رشد نقش اساسی هم در آغاز مسیر های تکثیر و هم بقای سلولی درپستان وسایر بافت های اپیتلیال دارند.از نظر زیست شناسی سرطان پستان،EGFR ها و گیرنده های عامل رشد مشابه انسولینبیشتر از همه مورد مطالعه قرار گرفته اند. این گیرنده ها یک ناحیه اتصال به لیگاند برون سلولی،یک ناحیه میان غشایی و یک قلمرو سیتوپلاسمی حاوی تیروزین کیناز دارند که می تواند آبشار انتقال پیام رو به پایین را فعال کند.گیرنده های عامل رشد می توانند از طریق سطح زیاده از حد لیگاند،جهش های فعال کننده یا تکثیر یا بیان بیش از حد ژن به شکل پیوسته فعال شوند که در نهایت منجر به فعالیت کینازی نا متناسب و فعال شدن پیامبر های ثانویه ی پیشبرنده ی رشد شودHellman & Rosenberg.,2005)).
شواهد متعدد ی نشان می دهد که EGFR(HER1,Erbb1) و HER2(EGFR2 یاErbB2) گیرنده هایی هستند که به ویژه به زیست شناسی سرطان پستان مرتبط می باشند و می توانند هدف های بالقوه ی دیگری را برای درمان سرطان پستان فراهم آورند.در چندین مطالعه نشان داده شده است که تکثیر یا بیان بیش از حد HER2 در سرطان پستان متاستاز شده،یک نشانگر مستقل پاسخ به پادتن مونو کلونالanti-HER2 ،trastuzumab(Herceptin) می باشدHellman & Rosenberg.,2005)).
انتقال پیام با واسطه عامل رشد مشابه انسولین (IGF-1) و گیرنده های آن (IGF-IR) ،افزون بر فعال شدن مسیرEGFR،می تواند به فسفوریله شدن و فعال شدن کیناز های انکوژنیک گوناگونی از جمله PI3-KوHER2منجر شود.IGF-IRواسطه اولیه پاسخ بهIGF است و در همه انواع سلول های اپیتلیال بیان می شود.مولکول های آداپتور مانند سوبسترای1گیرنده انسولین واسطه انتقال پیام IGF-1 از طریق فسفوریله شدن تیروزین IGF-IR می باشند.سطح بالای IGF-1 به عنوان عامل خطر سرطان پستان مطرح استRenehan et al.,2006)).
در چندین کار آزمایی پیش بالینی نشان داده شده است که IGF-IR هدف موثری به نظر می آید واز این رو،کارآزمایی های بالینی که مهارگر های IGF-IR را بررسی می کنند،در دست انجام است.دو نوع گوناگون پادتن بر علیه IGF-IR در کار آزمایی مرحله 2 در حال ارزیابی هستند.پادتن های مونوکلونال بر علیه IGF-IR می توانند internalization گیرنده را به جریان انداخته و به نحو موثری سطح IGF-IRرا در سطح سلول،دست خوش تنظیم کاهشی کنند. بنابر این پادتن های علیه IGF-IR موجب مهار انتقال پیام هم IGF و هم انسولین در سلول های سرطانی می شوند.افزون بر این،مهار گرهای ضد IGF-IR با مولکول کوچک تولید شده اند که برخی از آن ها،گرچه بسیار اختصاصی نیستند،اما در مطالعات پیش بالینی بسیار موثر بوده اند.در واقع،مهارIGF-IR وEGFR می تواند درمان ترکیبی مفیدی باشدRenehan et al.,2006)).
1-8-1- مسیر PI3K
مسیر فسفاتیدیل اینوزیتول3-کیناز((PI3-Kدر پاسخ به عامل های متعددی فعال می شود وبه افزایش رشدوتکثیر سلولی سرطان پستان منجر می شود(شکل1-5).جهش های فعال کننده در ژنی که زیر واحد کاتالیتیک p110-a PI3K (PI3CKA) را رمز دهی میکند،ممکن است عامل موثری در پیشرفت تومور پستان باشد.جهش های فعال کننده در خانواده ژنیAKT نادر هستند((Bachman et al.,2004
شکل(1-5)مسیرPI3K
cassimeris et al.,2011))
PTEN،قلمروکاتالیتیکPI3-Kرا دفسفوریله و در نتیجه غیر فعال می کند و در بسیاری از سرطان های پستان یا جهش پیدا می کند یا (برای نمونه از طریق متیله شدن) کم بیان می شود.فعال شدن مسیرPI3-Kبه نوبه خود،موجب فعال شدن وابسته به3-فسفو اینوزیتاید چندین کیناز شناخته شده می شودکه از آن جمله می توان بهAKT1,AKT2وAKT3با واسطه کیناز اشاره نمود. به نظر می رسدAKT فعال آنتی آپوپتوتیک باشد.اگر چه در عین حال یک نقش تهاجمی هم در تشکیل تومور ایفامیکند (Cassimeris et al.,2011)
1-9-رگزایی
فرآیند رگزایی تومور حائز اهمیت بسیار بالا و هدف مهمی برای درمان بسیاری از سرطان ها به شمار می آید. افزون بر سلول های آندوتلیال،سلول های سرطانی پستان هم گیرنده VEGFR را بیان می کنند.VEGFR ها، مانند EGFRها ،گیرنده های تیروزین کیناز هستند. VEGF-Aهم به (F1t-1) VEGFR1وهم به (KDR/F1K1) VEGFR2 متصل می شود. به نظرمی رسد VEGFR2واسطه تقریبا همه پاسخ های سلولی شناخته شده به VEGFها باشد،در صورتی که کارکردVEGFR1کمتر مشخص شده است.Bevacizumabیک پادتن مونوکلونال انسانی علیه VEGF-a است ودر مطالعات پیش بالینی نشان داده شده است که موجب کاهش رگزایی می شود. مهارگرهای فعالیت تیروزین کینازی VEGFRبا اندازه مولکولی کوچک،مانند sunitinib در بسیاری از سرطان ها موثر نشان داده شده اند و ممکن است تاثیر بخشی بالینی در سرطان پستان هم داشته باشندTabernero.,2007)).
این نوشته در علمی ارسال شده است. افزودن پیوند یکتا به علاقه‌مندی‌ها.